新金沙平台唯一官网4抗体在肿瘤治疗中的作用,

2019-11-01 12:38栏目:医学科学
TAG:

近期,越来越多的证据表明针对CTLA-4靶点的抗体药物并没有通过阻断CTLA-4/B7信号的方式来发挥功效。伴随着对癌症免疫治疗中的CTLA-4免疫检查点学说的质疑,一些最新研究指出,通过改造优化抗体等手段来增强抗体对肿瘤内调节性T细胞的清除,可以让CTLA-4的癌症免疫疗法“更上一层楼”。通过阻断人体抗肿瘤反应的抑制信号来增强患者对肿瘤的免疫应答被认为是当前最有希望的新型癌症免疫疗法。CTLA-4和PD-1被认为是免疫系统的两个重要的检查点 (Checkpoint),它们对T细胞的免疫反应起着负向调控作用。近年来,CTLA-4的抗体药物,特别是美国FDA批准用于临床治疗的Ipilimumab,在治疗晚期转移性黑色素瘤等肿瘤上取得了较好的疗效。随着对CTLA-4抗体药物的作用机制的深入研究,流行的CTLA-4免疫检查点学说(CTLA-4 Checkpoint Blockade Hypothesis)受到了挑战(详见本网先前发表的《华人科学家叫板CTLA-4免疫检查点阻断假说》)。美国马里兰大学医学院刘阳教授和郑盼教授领导的免疫治疗联合课题组,是第一个发表论文公开质疑CTLA-4免疫检查点阻断假说的研究团队。近日,来自此研究团队的唐飞博士撰文指出,针对CTLA-4靶点的药物开发和疗效提升需要依赖于强化肿瘤微环境中调节性T细胞 (Treg cell)的去除,而不是提高抗体阻断CTLA-4/B7相互作用的能力。与此对应的是,最近发表的来自不同研究小组的最新研究成果,则进一步支持CTLA-4抗体药物的作用机理是依赖于抗体重链恒定区Fc和免疫细胞Fc受体所介导的肿瘤内Treg细胞的清除。结合以前报道的接受Ipilimumab治疗的黑色素瘤病人的临床数据的一篇文献,笔者将一一解读这些与CTLA-4抗体在肿瘤治疗中的作用机理相关的文章,并简要阐述其主要观点。抗体的Fc片段对抗CTLA-4的免疫治疗发挥功效是必不可少的此篇来自美国哈佛大学麻省总医院和Dana-Farber癌症研究所的报道明显驳斥了CTLA-4免疫检查点的假说,在其论文的摘要中,对“Checkpoint”这一说法也加上了引号。研究者开发了针对CTLA-4的高亲和力羊驼重链抗体片段H11。H11缺少抗体恒定区Fc部分,但它能单价结合CTLA-4,并且通过封闭CTLA-4上的配体结合基序来有效抑制CTLA-4与其配体B7之间的相互作用。利用标记H11和全动物免疫-PET体内可视化技术,他们发现表面可及的CTLA-4主要局限于肿瘤微环境。尽管如此,H11介导的CTLA-4阻断不能发挥抗肿瘤的功效。如果在H11上安装鼠IgG2a重链恒定区Fc,则显著增强其抗肿瘤反应。若同时施用没有Fc片段的H11,则安装了鼠IgG2a Fc片段的H11则被大大减弱抗肿瘤效果。这些小鼠活体实验,强有力地证明了CTLA-4依赖的抗体和Fc受体的结合, 而不是对CTLA-4/B7作用的阻断,能解释CTLA-4抗体的抗肿瘤作用。抗体Fc部分的效应功能贡献于人CTLA-4抗体的活性此项来自英国伦敦大学学院癌症研究所的研究清楚地表明,对高免疫原性的肿瘤,通过优化抗体的Fc片段,或者采用高亲合力的Fc受体突变体,可以增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),从而明显改善CTLA-4抗体的治疗结果。作者分析了来自human Fc受体人源化小鼠的样品以及黑色素瘤、肺癌和肾癌病人的临床标本,发现CTLA-4异常高表达于肿瘤浸润的Treg细胞表面,其表达水平显著高于外周的Treg细胞以及外周和肿瘤中的效应T细胞。这些证据进一步提供了CTLA-4抗体能够选择性删除肿瘤微环境中Treg细胞的理论基础,而一系列的小鼠抗肿瘤实验也支持肿瘤内Treg细胞的消除是human IgG1(如Ipilimumab)和IgG2 (如Tremelimumab)亚型的CTLA-4抗体活性的基础。此外,作者发现在晚期黑色素瘤患者中,病人对Ipilimumab的反应与其Fc的III性受体CD16a-V158F高亲合力多态性相关。Ipilimumab靶向黑色素瘤患者的调节性T细胞这项研究成果来自瑞士洛桑大学医院的Ludwig癌症研究中心和肿瘤免疫生物学实验室。作者对经过Ipilimumab治疗的29位患有晚期皮肤黑素瘤的病人进行了临床研究,其中有15位患者对Ipilimumab的治疗有响应,而14位对Ipilimumab无反应。通过多色流式细胞术,ADCC测定和免疫组织化学,作者分析了病人的外周血单个核细胞和转移的肿瘤样本。他们首次发现Ipilimumab可以使离体的表达CD16(FcγRIIIA)的非经典单核细胞参与到ADCC介导的对Treg细胞的裂解,而CD16阴性的经典单核细胞却不能。此外,与非反应患者相比,响应Ipilimumab单抗的患者其表达FcγRIIIA的非经典单核细胞在治疗前的基线外周频率明显更高。在肿瘤微环境中,应答者在基线时具有较高的高表达Fc受体的巨噬细胞的比率,并且在治疗4周后其肿瘤浸润的Treg细胞明显减少。这项利用临床病人样本的研究,相对于利用小鼠肿瘤模型的研究,更可靠地表明了Ipilimumab是通过活体靶向清除肿瘤内Treg细胞来发挥治疗效果的

正在用着分子靶向药病友们常会在使用过程中会想要细致地了解它,如靶向药在使用的时候有什么特点?服用靶向药时又有哪些需要注意的?今天就来简单科普一下靶向药的这些特性。靶向药的使用特点1、药物剂量化疗药在达到最大肿瘤抑制前已达到最大耐受剂量,意思就是说,还没能到发挥抗肿瘤的最大战斗力的时候,正常细胞就受不了了,因此临床上应采用的是最大的安全剂量,也就是身体能够耐受得了副作用的最大剂量。而靶向治疗药物的毒性较轻,往往在达到最大耐受剂量前已经达到靶点饱和,发挥了最大的肿瘤抑制作用。这个时候,如果继续增加剂量,很可能疗效无明显增强,反而增加不必要的毒性。因此,靶向治疗药物的应用剂量应是最佳生物学剂量。对于患者和家属来说,会把更多目光放在口服靶向药上面。2、药物使用时程靶点抑制多数情况下是可逆的,并且肿瘤具有再生和修复的机制。因此,目前临床上应用的靶向治疗药物为达到对癌细胞的持续控制,一般是持续使用,直至肿瘤进展或患者不可耐受。如果持续存在不良反应,即使程度不重,也可能对患者的日常生活造成困扰,影响患者的生活质量,这时候应该积极处理持续性不良反应。3、用药途径分子靶向药物常需要持续使用,若能口服无疑最为方便,癌症病人依从性也更好。分子靶向药物的用药安全窗较大,使得口服成为可行。因此,口服的分子靶向药物日益普遍。单克隆抗体类药物需要静脉输注,作用时间较长的药物可以数周或每周注射;效应维持时间较短的静脉用药物需要频繁输注,患者依从性相对较差。4、单独用药或者联合用药将分子靶向治疗药物与细胞毒类药物联合,或将不同的靶向治疗药物联合,是提高疗效的途径之一。应单独用药还是联合用药,主要取决于两个因素:一、是否有明确证据证明联合用药优于单药;二、患者的身体是否可以耐受联合用药治疗。目前,临床上应用的酪氨酸激酶抑制剂,多数为单用。而单克隆抗体类药物,多数为与化疗药联合使用。服用靶向药的注意事项1需要准确掌握药物适应症:分子靶向药物的治疗不是以病理类型为导向,而是以靶点为指征。许多分子靶向药物都明确规定了在使用前必须进行靶点检测,根据检测结果决定患者是否适合应用。如曲妥珠单抗适用于Her-2阳性的乳腺癌,克唑替尼适用于ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌,奥希替尼适用于T790M突变的非小细胞肺癌等。2需要充分关注药物的不良反应:一般来说,分子靶向药物的不良反应较轻。但当药物长期使用时,一些新的不良反应可能会显现出来。并且,靶向药可能存在一些特殊的或少见但后果严重的不良反应。如贝伐珠单抗可能加重出血,延迟伤口愈合,而EGFR-TK可能引起少见的间质性肺炎。3作为患者和家属,也应多学习了解相关知识。治病需要依靠医生,但又不能完全依赖医生,要做到心中有数,自己多掌握知识才是王道!4治疗费用的问题:靶向药与细胞毒类药物相比确实在某些情况下存在显著优势,并且涉及新的治疗理念,所以患者或家属经常对靶向药抱有过高的期待。尽管许多靶向药都已经纳入医保,但对于患癌的家庭来说,仍是一笔非常大的开支。所以在治疗时,患病家庭应对此有一定了解和认识,考虑家庭经济承受能力和持续治疗的可行性等因素。另外,基本国内昂贵的靶向药物一旦上市,会与中华慈善总会有对此药的慈善援助计划。但前提也是要服用到一定价格后,并且疾病一直在控制中,才可以申请后续免费用药,申请中需要哪些条件和注意事项,可到相应药物官网进行了解或直接拨打慈善总会电话咨询。5需要在药物应用过程中仔细观察,不断积累经验:与传统化疗药物相比,靶向药的历史相对较短,可供借鉴的经验有限。分子靶向治疗尽管安全性不错,但其作用机制、不良反应处理都与细胞毒类药物有区别,并且每类药物的机制和不良反应差别较大。有些毒副作用同样可以危及患者生命,所以用药过程中一定要多加了解相关知识,细心观察用药反应,定期复查。小结以上就是分子靶向药的一些临床特点和服药注意事项,希望大家在用药过程中多多注意

肺癌是我们生活中越来越常见的肿瘤了,这样就说明患肺癌的患者在不断的增加,这真不是一件好的事情。肺癌的病因有很多,其中吸烟是很多肺癌的患者的共同点,很多的患者一开始只是出现肺炎,但是他们不加以重视,最后导致肺炎发展成肺癌。这类型的患者就这样错过了最佳的治疗时期,小编真的感到很惋惜。药物治疗是治疗肺癌常用的方式,那么治疗肺癌的常用药物有哪些?1、吉非替尼一个强有力的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。IPASS研究是比较吉非替尼组与对照组的Ⅲ期临床研究,结果显示:两组中位生存期无明显差异,分别为18.6个月和17.3个月;但吉非替尼组的生活质量、无进展生存期均显著优于对照组,有统计学意义;且吉非替尼组副作用明显减少;亚组分析显示EGFR突变者疗效好。众多试验证实吉非替尼治疗有效的患者大多数存在EGFR突变,以腺癌突变居多,且19、21外显子突变占大部分。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和欧洲肿瘤年会指南建议非鳞癌NSCLC患者行EGFR突变检测。2、厄洛替尼一种1型人表皮生长因子受体∕表皮生长因子受体(HER1∕EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制细胞内与表皮生长因子受体相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用。加拿大国家癌症研究所的BR.21临床研究结果显示对于治疗一线治疗失败的晚期NSCLC患者,厄洛替尼组与对照组相比较,在无进展生存期、总生存期等方面均有统计学意义。在晚期NSCLC患者中,分子靶向药物联合化疗越来越受关注,其中厄洛替尼联合化疗疗效突出,EGFR突变者受益更加明显。3、贝伐单抗在晚期NSCLC一线治疗中第一个被证明具有生存优势的靶向药物。是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体,能够阻断VEGF与VEGF受体的结合,抑制新的血管生成和已有血管结构的退化,使肿瘤血管正常化、增强化疗药物达到肿瘤组织的能力。ECOG4599临床研究中研究晚期NSCLC患者应用含铂双药化疗加或不加贝伐单抗的疗效。证实贝伐单抗组在无进展生存期和总生存期方面均有明显优势,具有统计学显著性;研究同时发现贝伐单抗组的不良反应如高血压、蛋白尿及出血的发生率高于对照组,有显著性差异,且不良反应主要发生在鳞癌患者。故FDA批准贝伐单抗作为非鳞癌晚期NSCLC的治疗方案。对于初治晚期非鳞癌患者,无脑转移,无明显咯血,不需长期抗凝治疗者,可考虑含铂化疗方案与贝伐单抗联合应用,但不推荐单独使用贝伐单抗。最后小编要补充的是,肺癌的治疗手段不止化学药物治疗,还有手术治疗和放射治疗,一般医生会根据你的身体状况和你的病情来制定适合你的方案,所以也会出现放疗后再进行手术治疗的情况。很多的肺癌患者都曾进行过过一种或者两种结合的治疗手段。对于化疗和放疗出现的副作用,一般医生都会建议患者通过中药调理,这样可以提高身体的免疫力

版权声明:本文由新金沙平台唯一官网发布于医学科学,转载请注明出处:新金沙平台唯一官网4抗体在肿瘤治疗中的作用,